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文 | 氨基观察


(资料图片)

推动一款创新疗法上市是极为困难的事情，美国明星 biotech Novocure 近期对此或许有了更多感悟。

美国时间 6 月 6 日，Novocure 公布了 TTFields（肿瘤电场治疗），针对 4 期非小细胞肺癌的三期临床 LUNAR 的最新研究成果。

数据显示，TTFields 达到了 OS（总生存期）的临床终点，且在免疫疗法的联合治疗中效果更佳，实现了前所未有的 8 个月的提升。

然而，市场并不买账。当天，Novocure 股价接近腰斩，其中国合作伙伴再鼎医药股价同样大跌。

为什么一个取得积极结果的临床研究，却引起了资本市场的负面反应？根源或许在于两点：

其一，因为临床格局的变化，LUNAR 研究成功的同时，仍然留下了诸多悬念；其二，此前市场对于这一治疗方式赋予了 "game changer" 的过高预期。

TTFields 是一种创新医疗器械，其通过多种机制施加物理外力以杀死癌细胞。由于健康细胞具有与癌细胞不同的特性（包括分裂速度、形态和电特性），TTFields 不会显著影响健康细胞。得益于其多机制作用，TTFields 在已获批适应证中作为新增癌症疗法为患者带来显著的临床获益，并在临床前模型中与化疗、放疗、免疫检查点抑制或 PARP 抑制剂一起使用时，在实体瘤类型中显示出增强的效果。

LUNAR 研究则是 TTFields 冲击肺癌领域的关键战役。只是，该临床所选取的对照疗法，主要为化疗，免疫疗法群体占比只有 31%；而如今随着 PD-1 的普及，免疫疗法成为非小细胞肺癌的前线治疗手段。

换句话说，LUNAR 并没有充分的数据，证明其作为联用治疗方式，优于最新的标准疗法。这引发了投资者的担忧。

不过，这并非是因为企业 " 临床能力 " 导致的问题。

LUNAR 研究开始时间为 2016 年末，当时美国非小细胞肺癌的标准疗法就是化疗；直到其临床开展 2 年后，免疫疗法才开始进入临床实践。

很显然，就当时环境而言，LUNAR 研究的设计并无问题。但即便如此，LUNAR 研究依然值得我们深思。

本质上，这是在创新技术大航海时代，治疗格局加速演变给药企临床带来了额外挑战。不仅是 Novocure、再鼎医药，包括礼来、康宁杰瑞等国内外药企也纷纷遭遇这一问题。

这也提醒我们，创新药研发加速的时代，摆在所有药企面前的，可能是一个前所未有的复杂难题。

临床成功背后的未知数

从临床结果来看，LUNAR 研究无疑是非常成功的。

LUNAR 研究达到了 OS 的临床终点。如下图所示，TTFields+ 标准疗法的中位总生存期为 13.2 个月，而对照组标准疗法治疗的患者中位总生存期为 9.9 个月。

虽然肿瘤药物有诸多临床替代终点，但唯一的目的是延长患者生存期。近年来，FDA 对于 OS 数据这一 " 金标准 " 越来越重视。

因此，能够达到 OS 终点，已证明肿 TTFields 的价值所在。只是，因为临床治疗格局变化，导致 LUNAR 研究存在悬而未解的问题。

正如上文所说，TTFields 的最大看点，是成为标准疗法的 " 增效神器 "，即与标准疗法联合使用，为患者带来更好的治疗选择。

在 LUNAR 临床设计中，Novocure 和再鼎医药设立了两大试验对照组。一组为 TTFields 联合免疫检查点抑制剂对照免疫检查点抑制剂单独疗法；另一组为 TTFields 联合多西他赛对照多西他赛单独疗法。

在多西他赛对照试验中，虽然入组患者情况符合现实，但数据结果并不算出色。具体来看，实验组和对照组中，分别有 58% 的患者接受过免疫治疗。最终的临床数据显示，实验组较对照组未能带来显著的生存获益情况。

但 TTFields 依然拥有潜在预期，因为在免疫检查点抑制剂的对照试验中，临床数据极为出色。可以看到，TTFields 的加入，大幅提高了患者的生存获益情况，实验组生存期中位数达到 18.5 个月，而对照组仅有 10.8 个月。

只是遗憾的是，TTFields 联手免疫疗法能够拥有怎样的地位，还需要 Novocure 和再鼎医药进一步推进临床才能知晓。

其一，LUNAR 临床研究需要进一步检测入组群体的 PD-L1 表达量。基于该研究结果，TTFields 能够为免疫疗法 " 增效 " 是已知的，但 " 增效 " 结果究竟如何还有待进一步观察。因为在 TTFields+ 免疫疗法与免疫疗法单药治疗两个实验组中，分别有 49%、38% 的患者 PD-L1 表达量是未知的。只有所有患者表达量的公布，TTFields 给免疫疗法带来的 " 增效结果 " 才能最终知晓。届时，投资者才能判定 TTFields/ 免疫疗法这一搭档在肺癌，乃至其它癌种的治疗顺位。

其二，LUNAR 临床研究需要进一步纳入免疫治疗经治患者。免疫治疗是目前延长晚期 NSCLC 的主要抗肿瘤手段，Lunar 研究已经为医生释放了一个强烈的科学信号：TTFields 可能成为免疫治疗的新搭档，提高患者生存获益。

那么，怎样才能最大化这种全新的局部物理治疗方法的疗效，让更多的患者获益，就需要更精准的患者甄别，尤其是针对免疫疗法治疗后疾病进展的患者。

总体而言，虽然临床成功，但因为临床设计不够完美，LUNAR 临床研究结果在给人们以希望的同时，又留下了诸多悬念。

这也导致了市场预期差的存在。在 LUNAR 的完整结果公布前，市场上已经对这一研究给予了充分的期待。2021 年 4 月 13 日，美国独立数据监察委员会（DMC）在对研究进行中期分析报告审查后，建议研究样本量减少将近一半并将随访时间缩短至 12 个月，当天 Novocure 上涨 49%，再鼎医药上涨 22%；2023 年 1 月，Novocure 和再鼎医药共同宣布 LUNAR 研究达到了主要终点生存期，OS 数据在统计学上具有显著且有临床意义的改善。当天 Novocure 上涨 68%，再鼎上涨 41%。

格林厄姆说 " 股票市场长期是称重器，短期是投票机 "。两次重磅利好信息的释放吊起了投资人的胃口，预期极高；但如今，华尔街投资者们发现，谜底还需要继续等待才能揭晓，难免会有落差，由此造成了两家公司股价的下跌。

演变的治疗格局与挑战

临床研究结果引发资本市场震动，但这却不是一个药企临床能力存在缺陷导致试验不符合预期的简单故事。本质上，这是因为治疗格局演变而带来的变故。

把时间拉回到 LUNAR 研究的起点：2016 年 11 月 25 日。

在当时，非小细胞癌治疗领域标准疗法依然是化疗，PD-1 直到 2 年后的 2018 年才被全面获批作为一线疗法。

若 Novocure 在该节点将 PD-1 经治患者作为全面入组对象显得不切实际。

一方面，免疫疗法能否成为一线疗法，以及在何时成为一线疗法都是未知数；另一方面，在免疫疗法登顶之前，一线免疫治疗经治的患者数量更是有限。

事后来看，Novocure 已经选择了一个最优解：将化疗经治患者作为主要入组对象，同时纳入部分免疫治疗经治患者。

只是，谁都没有想到，时代变化太快了，而 Novocure 入组的免疫治疗经治患者比例有限，最终遗留了诸多悬念。

在今时今日，我们采用 " 后视镜 " 去苛责当时的临床设计并无意义，更多的是从教训中吸取经验。毕竟，近年来治疗格局演变给药企临床带来挑战的例子已经屡见不鲜。

在海外，包括礼来、EQRx 等诸多明星企业，均出现过这一问题；在国内，同样有诸多明星药企受到影响。

最为典型的就是康宁杰瑞。其核心管线 PD-L1/CTLA-4 双抗 KN046 开展的针对肺癌的适应症，对照组用药不是免疫治疗而是化疗，但在实际临床推进中被动变成了与免疫治疗对垒，导致其 OS 数据难以读出。

这些例子无一不在告诉我们，在创新药大航海时代，药企的临床设计难度在持续加大。如果不能做到 " 与时俱进 " 甚至 " 领先时代 "，未来上市节奏发生变化将会在所难免。

接下来，所有创新药的开发过程必须要注意这一问题，包括 TTFields 也不例外。

每一步都要走对、走稳

尽管在资本市场受到了打击，但 TTFields 的征程还将继续。

不可否认，在肺癌领域，TTFields 留下了诸多未知数；但也必须承认，LUNAR 研究也带来了较多积极的信号。

首先，正如上文所说，LUNAR 研究已拿出了充分证明其效果的 OS 数据。如何让 " 有效性 " 体现在更多患者身上，是 Novocure、再鼎医药需要去挖掘的答案。

其次，LUNAR 研究固然充满争议，但并非完全不符合临床实践。

即使在美国，由于 PD（L）1 表达问题，一线依然有 30% 以化疗作为标准疗法。在国内，因为治疗理念等问题，这一数字或许会更大。

在中国这一临床路径更有不同，一方面主要是中国的 EGFR 突变患者比美国高得多，因此患者通常在一线使用 TKI 治疗，二线治疗有更多免疫治疗初治患者，另一方面中国免疫治疗的渗透率比美国也低不少。因此 LUNAR 研究在中国的临床实践角度，相对更有说服力一些。

接下来，如何基于 LUNAR 研究，使得 TTFields 能够为上述患者群体带来治疗效果提升，是眼下 Novocure、再鼎医药的当务之急。

另外，此次临床数据的公布，进一步证实了 TTFields 具有对 PD-1 治疗增敏的可能。上文提及，TTFields 联合免疫检查点抑制剂与免疫检查点抑制剂单独疗法的对照试验中，TTFields 的加入大幅提高了患者的生存期。

实际上，免疫治疗市场的最大赢家默沙东早就注意到了这一点。早在 2021 年，默沙东就开展了 K 药联合 TTFields 一线治疗非小细胞癌的 KeyNote-B36 研究。如果这一研究能得出积极的结果，对 TTFields 无异于将是柳暗花明又一村。此外 TTFields 联合免疫 / 化疗一线治疗晚期驱动基因阴性 NSCLC 的 LUNAR2 研究已经在计划启动中，未来这些研究或许可以给出更多答案。

种种结果表面，TTFields 依然具有丰富肿瘤综合治疗手段的潜力。未来，TTFields 能否牵手更多免疫检查点抑制剂给患者带来更好的治疗手段，将是 Novocure、再鼎医药去探索的方向。

当然，TTFields 的未来不局限于肺癌。当前，其探索还包括更多实体瘤，诸如胰腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等。其中，TTFields 针对卵巢癌的临床数据，也将在下半年读出。

若该临床数据优异，将基本证实 TTFields 具有成为 " 泛癌种 " 治疗手段的潜力。这也将促使 Novocure、再鼎医药，加速 TTFields 在其它实体瘤领域的探索。

只要探索还在继续，TTFields 未尝不能够重拾市场信心。在创新药研发世界，反转是常规剧情。

正如免疫治疗领域的 TIGIT 靶点一样。谁能料到，几经失败、前景扑朔迷离的 TIGIT 靶点，如今又会因为罗氏在 ASCO 公布的肝癌数据让市场亢奋。

随着医学界对靶点的认知不断深入，对事实的掌握和结果的展开，一个靶点的未来可能会翻转很多次，TTFields 也会如此。

当然，总的来说，在创新药大时代，上岸难度只会越来越大。这也要求药企们，需要不断适应环境的变化，每一步都走对、走稳。

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