中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员朱继东与刘聪团队合作,首次发现非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病(如努南综合症和豹皮综合症)中的基因突变能够导致SHP2蛋白的异常“液液相分离”,并将野生型SHP2蛋白招募至相分离体系中,激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信号通路。该工作解答了努南综合症和豹皮综合症中不同类别的SHP2突变导致相似临床表型的分子机制,并为小分子药物治疗与SHP2突变相关的人类疾病提供了新策略。相关成果近日在线发表于《细胞》。

蛋白质相分离广泛存在于细胞中,驱动多种重要的生物学功能。“液液相分离”不仅在生理过程中扮演重要的角色,而且与人类多种重大疾病的病理过程密切相关。

非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信号通路传导中起关键作用。SHP2蛋白的突变与多种人类疾病有关,50%的努南综合症和90%的豹皮综合症患者携带SHP2的胚系杂合突变。SHP2磷酸酶活性受其自身构象变化调节,当蛋白处于“关闭”状态,磷酸酶活性被抑制;当蛋白处于“打开”状态,磷酸酶活性被激活。努南综合症中的SHP2突变使SHP2处于“打开”的构象,导致SHP2酶活性被激活。而豹皮综合症中的突变位于SHP2催化结构域上,使SHP2磷酸酶功能失去活性。奇怪的是,努南综合症和豹皮综合症两种发育障碍的患者却有着极其相似的临床症状。

历经两年联合攻关,朱继东和刘聪团队揭开了这一科学界长期未解之迷。他们首次发现,在努南综合症和豹皮综合症中存在的SHP2突变,都能够促进SHP2蛋白在体外和细胞中发生异常的“液液相分离”。

研究结果首次揭示了磷酸酶蛋白能够发生相分离现象,表明相分离可能是细胞调节磷酸酶活性的一个重要调控方式;基因突变可直接改变蛋白的相分离能力,进而改变蛋白功能,导致人类疾病的发生。

同时,研究发现SHP2变构抑制剂ET070通过将SHP2蛋白锁定在“关闭”构象,抑制SHP2突变蛋白的相分离能力,为小分子药物调控磷酸酶功能和相关疾病治疗提供了新策略。(见习记者何静)

关键词: 蛋白异常 液液相分离