鸡尾酒疗法是多种药物协同治疗的形象化称呼,其治疗策略就是把很多种不同作用机制的药物,作为一个组合来对患者进行治疗。就像鸡尾酒一样,由几种药物混合调配而成。

鸡尾酒疗法目前已被广泛应用于治疗艾滋病,日前又一杯意义非凡的“鸡尾酒”被“调”出来——美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种三抗体“鸡尾酒”,用于治疗成人和儿童的埃博拉病毒感染,该产品还被批准用于埃博拉病毒检测呈阳性的母亲所生的新生儿。

埃博拉病毒病是一种罕见且致命的疾病,通常在撒哈拉以南非洲地区暴发疫情。这种病的早期症状包括发热、疼痛、严重头痛、腹痛、虚弱、腹泻和呕吐,然后发展为大出血、出血或淤青。目前埃博拉病毒病的平均致死率约为50%。在不经药物干预的情况下,存活率更是低至10%。可以说,这款全球首个埃博拉病毒治疗方法,为治愈这种疾病带来了希望。

多种药物协同制服狡猾病毒

“鸡尾酒疗法是一种用了很多年的治疗方式,原指‘高效抗逆转录病毒治疗’,最早于1996年由美籍华裔科学家何大一提出,通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。”全国青联委员、南开大学副教授郭宇介绍,鸡尾酒疗法是多种药物协同治疗的形象化称呼,其治疗策略就是把很多种不同作用机制的药物,作为一个组合来对患者进行治疗。就像鸡尾酒一样,由几种药物混合调配而成。

之所以出现这种策略,是因为细菌、病毒太狡猾、善变了。“病毒作为传染性病原体,其变异速度非常快。当病毒被一种药物‘攻击’后,它们会在进化选择压力下,快速选择出具有耐药性的毒株,这也是为什么在长期用药后,病毒可能会产生耐药性。”郭宇介绍,病毒在产生子代病毒的过程中,亲代基因的转录复制过程会出现一定程度的突变,从而可能对某种药物产生耐药性,如果某种病毒对A药物出现耐药的概率是1/10-5,对另一种B药物出现耐药的概率是1/10-4,那么两种药物一起服用,产生耐药的概率是两者相乘,其结果是耐药概率大幅度下降。

以艾滋病为例,艾滋病的治疗之所以困难,一个重要的原因就在于艾滋病病毒并非一成不变,在传播和繁殖的过程中它常常发生一些结构和功能的变化,使得原先可能很有效的药,变得不管用了,病毒因而可以继续在体内大量繁殖。

通过对艾滋病病毒研究发现,艾滋病病毒属于逆转录病毒,病毒表面有gp120和gp41两个表面蛋白,在病毒感染正常细胞的过程中,是通过两个表面蛋白把病毒介导进入人体细胞。随后通过逆转录酶将病毒的核糖核酸(RNA)转录为脱氧核糖核酸(DNA),完成遗传物质向细胞的传递。“通过病毒复制的过程,可以看出,抑制病毒在人体复制的蛋白酶和逆转录酶是抗艾滋病病毒治疗的两个关键环节。”郭宇说。

但单一用药会导致大量的病毒一边被清除一边又产生,而且新病毒在复制过程中会产生很多可以逃避药物治疗的变异株。“针对艾滋病病毒感染人体的这两个关键的不同环节,设计出的治疗艾滋病的‘鸡尾酒’就是由两个逆转录酶抑制剂,加上一个蛋白酶抑制剂或者一个整合酶的抑制剂组成。”郭宇说,通过联合用药,大大提高了治疗效果,由于鸡尾酒疗法的应用,现在艾滋病已经从几十年前的不治之症,变成了一个可以通过长期服药来控制的慢性疾病。

“鸡尾酒”也不可乱“调”

此次FDA批准的再生元制药公司研制的三抗体“鸡尾酒”主要针对埃博拉病毒。此前这个公司还研制了针对新冠病毒的“鸡尾酒”。

“埃博拉病毒和新冠病毒表面都长有刺突蛋白等表面糖蛋白,它负责帮助病毒识别细胞表面的受体,与细胞表面受体融合后,帮助病毒进入宿主细胞内部。”郭宇介绍,病毒表面的刺突蛋白就像钥匙一样,人体表面细胞的受体就像是锁眼,用钥匙打开细胞上的锁,病毒才能进入细胞内部。当外来细菌或病毒侵入人体时,免疫细胞会产生一种叫抗体的蛋白质进行反击。抗体可以像橡皮泥一样结合在钥匙的各个位置,钥匙就无法插入锁眼了,也就无法感染正常人体细胞了。

此次三抗体“鸡尾酒”所选择的三种抗体虽然具有相似的结构,但它们可以与埃博拉病毒糖蛋白上位置不同的、不重叠的抗原结合。它们可通过招募其他免疫细胞以感染细胞为目标来中和病毒,使病毒无法产生危害。

郭宇解释说,“鸡尾酒”可不能乱“调”,这三种抗体的组合应该是非竞争关系,否则就是单一效果。就像三块橡皮泥分别粘在钥匙的A点、B点、C点,那么就形成“三保险”阻止钥匙开锁。但如果三块橡皮泥都去竞争一个点,那么实际上就只有一个点发挥了阻止钥匙开锁的作用。

“我们使用鸡尾酒疗法就是要发挥1+1>2的作用,如果不同抗体都结合在同一位点,那就失去了这种效果。”郭宇说。

能应用这种疗法的疾病寥寥无几

“相对于DNA病毒而言,由于RNA不太稳定,同时RNA病毒基因转录复制的机器保真性也较低, 因此RNA病毒变异更快,适应环境的能力也更强,因此使用鸡尾酒疗法治疗RNA的病毒,效果和必要性都会更高一些。可以通过组合的方式,极大地降低病毒产生耐药突变的概率。”郭宇进一步解释,因为耐药突变是天然存在的,一个病毒会产生千千万万个子代病毒。在这个过程中,子代和亲代在某些基因上会有非常微小的区别,就像生孩子一样,每个孩子都不会和父母完全一样,但整体的性质是比较一致的。某个子代病毒的基因序列就决定了它对某种药物具有了耐药性。当使用特定药物的时候,就会把其他病毒都杀死,只有耐药性的子代病毒会继续复制,可以产生更多的子代病毒,对药物就有了更好的耐药性。

“目前已经应用鸡尾酒治疗的几种病毒基本都属于RNA病毒,比如新冠病毒是正链RNA病毒,埃博拉病毒属于负链RNA病毒,艾滋病病毒稍微有些复杂,属于以DNA为中间体的RNA病毒,但总体来讲还是和RNA病毒比较相似。”郭宇介绍。

“与单一药物治疗一样,鸡尾酒疗法也需要关注联合用药的副作用。”郭宇认为,单一用药会有的副作用,鸡尾酒疗法也可能会有。几种药物一起使用,会不会出现副作用叠加的问题,是制药企业在临床试验阶段密切关注的,并且会及时进行解决。

虽说鸡尾酒疗法优点很多,但是目前能应用这种疗法的疾病寥寥无几。对此郭宇解释说:“要想‘调’出一杯好的‘鸡尾酒’,就必须研制出很多种‘酒’。比如目前治疗艾滋病的小分子药物就有二三十种,需要从其中选择不同作用机制的药物进行组合,否则就会产生相似的耐药性。研究新药的成本非常高,想找到多个适合彼此配对组成‘鸡尾酒’的不同作用机制药物,成本就更高了,因此目前应用鸡尾酒疗法的疾病并不多。”